Арава таблетки: инструкция по применению

Если у вас ревматоидный артрит (РА), ваш врач может предложить вам Арава (лефлуномид) в качестве варианта лечения. Наряду с другими вопросами, которые могут возникнуть у вас о препарате, вам могут быть интересны его побочные эффекты.

Арава — это лекарство, отпускаемое по рецепту, которое используется для лечения ревматоидного артрита у взрослых. Он выпускается в виде таблеток, которые вы принимаете внутрь, и предназначен для длительного лечения.

Для получения дополнительной информации об Араве см. эту подробную статью о препарате.

Как и другие лекарства, Арава может вызывать легкие или серьезные побочные эффекты. Продолжайте читать, чтобы узнать больше.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

При приеме внутрь абсорбируется от 82% до 95% препарата. Лефлуномид можно принимать вместе с пищей. Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и метаболизм при “первом прохождении” через печень). В плазме, моче или кале были замечены лишь следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является А771726, ответственный за основные свойства препарата in vivo.

После однократно принятой дозы Cmax А771726 определяется через 1-24 ч. Из-за очень длительного T1/2 А771726 (около 2 недель) использовалась нагрузочная доза 100 мг в день в течение 3-х дней. Это позволило быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации А771726. Без нагрузочной дозы для достижения Css потребовался бы 2-месячный прием препарата. В исследованиях с многократным назначением препарата фармакокинетические параметры А771726 были дозозависимыми в диапазоне доз от 5 до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида.

При суточной дозе 20 мг средние плазменные концентрации A771726 при равновесном состоянии имели значение 35 мкг/мл.В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 составляет примерно 0.62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.

Метаболизм

Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных, фракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что in vivo CYP-энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени.

Выведение

Выведение А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ч. Лефлуномид выводится с калом (вероятно за счет билиарной экскреции) и с мочой. T1/2 составляет около 2 недель.Фармакокинетика в особых клинических случаяхФармакокинетика А771726 у пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе, подобна таковой у здоровых добровольцев.Более быстрое выведение А771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный T1/2 является подобным таковому у здоровых лиц, т.к. одновременно увеличивается Vd.Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.

Фармакокинетика у лиц младше 18 лет не изучалась.У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

Объяснение побочных эффектов

Узнайте больше о некоторых побочных эффектах, которые может вызвать Арава.

Выпадение волос

Выпадение волос является распространенным побочным эффектом аравы.

Имейте в виду, что ревматоидный артрит (РА), для лечения которого используется арава, может вызывать выпадение волос. Таким образом, возможно, у вас может быть выпадение волос из-за вашего состояния.

Что может помочь

Бережное обращение с волосами во время приема Арава может помочь уменьшить их выпадение. Это включает в себя не слишком частое расчесывание или использование инструментов для укладки, которые сильно воздействуют на ваши волосы, например, щипцы для завивки. Другие советы по предотвращению выпадения волос читайте в этой статье.

Если во время приема аравы у вас беспокоит выпадение волос, поговорите со своим врачом. Они могут помочь определить, вызвано ли выпадение волос Аравой или ревматоидным артритом. Они также могут предложить другие способы облегчить этот побочный эффект.

Проблемы с печенью

У Аравы есть предупреждение в коробке при проблемах с печенью. Предупреждение в рамке является самым серьезным предупреждением от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).

О проблемах с печенью, таких как печеночная недостаточность, не сообщали люди, принимавшие араву в исследованиях. Но о них сообщалось с тех пор, как препарат стал общедоступным для использования. В редких случаях этот побочный эффект был фатальным.

Симптомы проблем с печенью могут включать:

• понос
• тошнота
• желтуха (пожелтение кожи или глаз)
• потеря аппетита
• отек живота или ног
• потеря в весе

Что может помочь

Если у вас есть симптомы проблем с печенью во время приема аравы, немедленно сообщите об этом своему врачу.

Прежде чем вы начнете принимать Араву, ваш врач назначит вам тесты на функцию печени. И они будут давать вам эти тесты на протяжении всего лечения. Если у вас возникнут проблемы с печенью во время приема аравы, ваш врач, скорее всего, попросит вас прекратить прием препарата.

Ваш врач может более внимательно следить за вами на предмет проблем с печенью, если вы принимаете араву с другими препаратами от ревматоидного артрита, которые вызывают этот побочный эффект. Примером является Trexall (метотрексат).

Проблемы с пищеварительной системой

Проблемы с пищеварительной системой – частый побочный эффект аравы. Примеры включают:

• боль в животе
• понос
• расстройство желудка
• тошнота
• рвота

В некоторых случаях эти проблемы могут привести к обезвоживанию (низкий уровень жидкости в организме). Это происходит потому, что тошнота, рвота и диарея могут привести к потере организмом большого количества воды и электролитов.

Что может помочь

Если у вас есть проблемы с пищеварительной системой во время приема аравы, важно избегать обезвоживания. Обязательно пейте много воды или спортивных напитков, таких как Gatorade

Если у вас есть серьезные проблемы с пищеварительной системой, которые длятся дольше, чем пару дней, немедленно сообщите об этом своему врачу. Они могут предложить способы облегчить ваши симптомы. И ваш врач или фармацевт может порекомендовать лекарства от этих проблем, которые безопасно принимать с Арава.

Аллергическая реакция

Как и большинство лекарств, Арава может вызвать аллергическую реакцию у некоторых людей.

Симптомы могут быть легкими или серьезными и могут включать:

• сыпь на коже
• зуд
• покраснение (временное тепло, покраснение или усиление цвета кожи)
• отек под кожей, обычно на веках, губах, руках или ногах
• отек рта, языка или горла, из-за которого трудно дышать

Что может помочь

Если у вас есть легкие симптомы аллергической реакции, такие как легкая сыпь, немедленно обратитесь к врачу. Чтобы справиться с вашими симптомами, они могут предложить безрецептурный антигистаминный препарат, который вы принимаете внутрь, например Бенадрил (дифенгидрамин). Или они могут порекомендовать продукт, который вы наносите на кожу, например крем с гидрокортизоном.

Если ваш врач подтвердит, что у вас была легкая аллергическая реакция на араву, он решит, следует ли вам продолжать его прием.

Если у вас есть симптомы тяжелой аллергической реакции, такие как отек или затрудненное дыхание, немедленно позвоните по телефону 911 или в местный номер службы экстренной помощи. Эти симптомы могут быть опасными для жизни и требуют немедленной медицинской помощи.

Если ваш врач подтвердит, что у вас была серьезная аллергическая реакция на араву, он может попросить вас перейти на другое лечение.

Противопоказания

– нарушения функции печени;- тяжелые иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД);- выраженные нарушения костномозгового кроветворения или выраженная анемия, лейкопения, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита и псориатического артрита);тяжелые, неконтролируемые инфекции;- почечная недостаточность средней и тяжелой степени (из-за малого опыта клинического применения);- выраженная гипопротеинемия (в т.ч. при нефротическом синдроме);- беременность;- период лактации (период грудного вскармливания);- детородный возраст у женщин, не собирающихся или неспособных пользоваться надежными способами контрацепции в период лечения лефлуномидом, и затем до тех пор, пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 0.02 мг/л;- мужчины, собирающиеся зачать ребенка (они должны быть предупреждены о возможном неблагоприятном влиянии лефлуномида на сперматозоиды будущего отца) (Во время лечения лефлуномидом необходимо использовать надежные способы контрацепции);- возраст пациентов менее 18 лет (отсутствие данных по эффективности и безопасности в этой группе больных);- повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью:- пациенты с интерстициальными заболеваниями легких (повышенный риск развития интерстициального поражения легких);- пациенты анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией и нарушениями костномозгового кроветворения в анамнезе; пациенты, недавно получавшие или получающие одновременно с лефлуномидом лекарственные препараты с иммуносупрессивным или гематотоксическим действием; пациенты с не связанными с ревматоидным артритом значимыми отклонениями от нормы гематологических показателей до начала лечения лефлуномидом (требуется частый гематологический контроль);- возраст более 60 лет, одновременное применение других нейротоксических препаратов и сахарный диабет (повышенный риск развития периферической невропатии);- почечная недостаточность легкой степени (КК менее 80 мл/мин, но более 50 мл/мин) (ограниченный опыт клинического применения)

Способ применения

Для взрослых:

Внутрь, глотая целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Прием пищи никак не влияет на всасывание лефлуномида.

Режим дозирования

Лечение РА. Обычно начинают с однократного в течение суток приема внутрь ударной дозы 100 мг в течение 3 дней (для этого имеется форма выпуска таблетки 100 мг по 3 табл. в упаковке). Однако исключение применения нагрузочной дозы может снизить риск развития побочных явлений (особенно со стороны ЖКТ и влияние на активность печеночных ферментов в крови). Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида 1 раз в сутки. При приеме поддерживающей дозы 20 мг 1 раз в сутки сразу с начала лечения (т.е. без приема нагрузочной дозы) эффективность препарата при РА не уменьшалась.

В случае плохой переносимости 20 мг возможно снижение дозы до 10 мг 1 раз в сутки (поэтому в наличии имеются таблетки по 10 и 20 мг).Лечение псориатического артрита (ПсА). Начинается также с нагрузочной дозы 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. Поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида 1 раз в сутки.

При обоих показаниях терапевтический эффект обычно проявляется через 4 нед и может нарастать в дальнейшем до 4–6 мес. Терапия обычно проводится в течение длительного времени.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени. Рекомендации по коррекции дозы или отмене препарата в зависимости от выраженности или стойкости подъема аланинаминотрансферазы (АЛТ) на фоне приема препарата см в разделе «Особые указания».

Пациенты с нарушением функции почек. Имеющегося в настоящее время опыта недостаточно для дачи специальных рекомендаций по режиму дозирования у пациентов с нарушенной функцией почек. Следует учитывать, что активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокое сродство к белкам.

Пациенты пожилого возраста. Не требуется коррекция дозы у пациентов старше 65 лет.

Передозировка

Симптомы: имелись сообщения о хронической передозировке препарата у пациентов, получавших лефлуномид в дозе до 5 раз превышающей рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто отмечались диарея, боли в животе, лейкопения, анемия, повышение показателей функционального состояния печени.

Лечение: в случае передозировки или токсичности рекомендуется принимать колестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить очищение организма. Колестирамин, принимаемый тремя здоровыми добровольцами перорально по 8 г 3 раза в течение 24 ч, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40% через 24 ч и на 49-65% через 48 ч.

Показано, что введение активированного угля (порошка, превращенного в суспензию) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% через 24 ч и на 48% через 48 ч.

Возможно повторение процедуры “отмывания” по клиническим показаниям.

Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом указывают, что главный метаболит А771726 не выводится при диализе.

Лекарственное взаимодействие

Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксических (включая алкоголь) или гематотоксических и иммуносупрессивных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры “отмывания”.

Не было обнаружено никакого фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг/сут) и метотрексатом (10-25 мг/нед.). Однако у некоторых (у 5 из 30) пациентов с ревматоидным артритом при одновременном приеме лефлуномида (10 – 20 мг/сут) и метотрексата (10-25 мг/нед.) наблюдалось 2-3-кратное повышение активности печеночных ферментов в крови, а у других 5 пациентов наблюдалось более, чем 3-кратное повышение активности печеночных ферментов в крови. Во всех случаях эти явления исчезали, у одних при продолжении приема обоих препаратов, а у других после прекращения приема лефлуномида.

Пациентам, получающим лефлуномид, не рекомендуется назначать колестирамин или активированный уголь, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что это обусловлено нарушением кишечно-печеночной рециркуляции А771726 и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.Если пациент уже принимает НПВС и/или кортикостероиды, их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом.

Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно не известны. Исследование in vivo его взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450), Cmax А771726 выросли примерно на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен.Исследования in vitro показали, что А771726 угнетает активность изофермента CYP2C9. Лекарственными препаратами, метаболизирующимися при участии изофермента CYP2C9, являются фенитоин, толбутамид, варфарин и многие НПВС. В клинических исследованиях не наблюдалось никаких проблем при совместном введении лефлуномида и НПВС (метаболизирующихся CYP2C9)

С особой осторожностью следует применять препарат Арава с другими препаратами, метаболизирующимися CYP2C9 (фенитоин, варфарин, толбутамид). Сообщалось об увеличении протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида с варфарином.В исследовании, в котором лефлуномид давали здоровым добровольцам женского пола совместно с трехфазными пероральными контрацептивами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта не отмечено, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в предусмотренный диапазон.В настоящее время нет данных по совместному применению лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (хлорохин и гидроксихлорохин), препаратами золота (в/м или перорально), D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными лекарственными средствами (за исключением метотрексата)

Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (гепато- или гематоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных средств может быть связано с большей степенью риска гематологических реакций. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний.

Вакцинация

Нет никаких клинических данных относительно эффективности и безопасности вакцинации в условиях терапии лефлуномидом. Тем не менее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живыми вакцинами после отмены препарата Арава следует учитывать длительный T1/2 лефлуномида.

Применение препарата АРАВА® при беременности и кормлении грудью

Лефлуномид нельзя назначать беременным или женщинам детородного возраста, которые не пользуются надежной контрацепцией при лечении лефлуномидом и какое-то время после этого лечения (период ожидания или сокращенный период «отмывания»; см. ниже). Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения лефлуномидом. Больных необходимо информировать, что как только наступает задержка месячных или если есть иная причина предполагать наступление беременности, они должны незамедлительно сообщить об этом врачу, чтобы сделать тест на беременность; в случае положительного теста на беременность врач должен обсудить с больной возможный риск, которому подвергается данная беременность. Возможно, что быстрое снижение уровня содержания активного метаболита в крови с помощью описанной ниже процедуры выведения препарата поможет при первой задержке месячных снизить риск, которому подвергается плод со стороны лефлуномида.

Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуется следовать одной из нижеуказанных процедур, чтобы быть уверенными в том, что плод не будет подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация ниже 0.02 мг/л).

Период ожидания

Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови может быть выше 0.02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация может стать меньше 0.02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.

Первый раз концентрация А771726 в плазме крови измеряется по истечении двухлетнего периода ожидания.

После этого необходимо измерить концентрацию А771726 в плазме крови, как минимум, через 14 дней. Если величина обоих измерений ниже 0.02 мг/л, не ожидается никакого тератогенного риска.

Процедура “отмывания”

После прекращения лечения лефлуномидом:

— колестирамин 8 г назначают 3сут.сут. в течение 11 дней;

— в качестве альтернативы 50 г активированного угля, измельченного в порошок, назначают 4.сут. в течение 11 дней.

Независимо от выбранной процедуры “отмывания” необходимо провести проверку двумя отдельными тестами с интервалом, как минимум, в 14 дней и подождать полтора месяца с того момента, когда концентрация препарата в плазме впервые будет зафиксирована ниже 0.02 мг/л, до момента оплодотворения.

Необходимо проинформировать женщин детородного возраста о том, что должно пройти 2 года после прекращения лечения лефлуномидом, прежде чем они могут пытаться забеременеть. Если 2-летний период ожидания при надежной контрацепции кажется необоснованным, можно посоветовать провести процедуру “отмывания” в профилактических целях. И колестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестагенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают стопроцентной гарантии в период “отмывания” с помощью колестирамина или активированного угля. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Исследования на животных показали, что лефлуномид или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому женщины, кормящие грудью, не должны принимать лефлуномид.